La respuesta es contundente: NO. No le aplica el Anexo 1 (𝘔𝘢𝘯𝘶𝘧𝘢𝘤𝘵𝘶𝘳𝘦 𝘰𝘧 𝘚𝘵𝘦𝘳𝘪𝘭𝘦 𝘔𝘦𝘥𝘪𝘤𝘪𝘯𝘢𝘭 𝘗𝘳𝘰𝘥𝘶𝘤𝘵𝘴). Sin embargo, es sorprendente que todavía nos encontramos con profesionales del área y consultores especializados que defienden lo contrario y, a veces, incluso con algún inspector mal informado.

La posición de las agencias reguladoras es clara; se redactaron las «Guidelines of Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products» del volumen 4 de las GMPs precisamente para cubrir este tipo de terapias de forma específica. Otro tema es que, para un punto concreto, la parte de las ATMPs comente que se aplica de la misma manera que se describe en el Anexo 1 o, también, que sea una buena práctica consultar el Anexo 1 como guía cuando detectemos un punto ambiguo o ausente en la parte correspondiente a las ATMPS. No obstante, en el último caso, sería algo que no aplicaría directamente y que habría que analizar.

La parte de las ATMPs de las GMPs ya considera que este tipo de terapias son estériles, de hecho, abordan los requerimientos de la producción en sistemas cerrados y los requerimientos de la simulación del proceso aséptico, por poner unos ejemplos. Por otro lado, hay que tener en cuenta que los agentes reguladores, a la hora de redactar la parte relativa a las ATMPs, no sólo tuvieron en cuenta que son terapias estériles, sino también la especificidad de este tipo de productos a la hora de establecer ciertos requerimientos (no se pueden equiparar las restricciones productivas, por ejemplo, de una 𝘴𝘮𝘢𝘭𝘭 𝘮𝘰𝘭𝘦𝘤𝘶𝘭𝘦, con la de una terapia basada en células o vectores virales).

Además, el equipo de Netsteril tuvo la oportunidad de poder comentar este tema en el evento de A3P Association «1 año después de la aplicación del Anexo 1» con Matilde Moreno García, de la AEMPS, y otros profesionales de España, Francia y Bélgica, que también han defendido exitosamente esta postura en diferentes foros.

¿Qué es una lavadora GMP?

En la industria farmacéutica, generalmente se asocia la limpieza automática con las siglas CIP (Cleaning In Place) y, ciertamente, la limpieza automática in-situ es muy común en depósitos, reactores e instalaciones en general. En cambio, las siglas COP (Cleaning-out-of-place) no son tan conocidas. Las lavadoras GMP son los equipos de automatización COP por antonomasia, pero en nuestro país estos equipos no están tan extendidos como cabría esperar. ¿Por qué no se está poniendo suficiente empeño en la automatización COP?

Puede haber varias razones que expliquen esta situación. Sospecho que una es un cierto desconocimiento respecto al avance tecnológico. Cuando se piensa en una lavadora de piezas o partes, se tiende a asimilar un lavavajillas. Ello hace que limitemos su aplicación sólo a pequeñas partes como punzones, elementos dosificadores, instrumental y recipientes de vidrio. No obstante, las lavadoras GMP son mucho más complejas que un lavavajillas “profesional” y disponen de soluciones muy avanzadas, desde racks a medida que inyectan agua a chorro hasta sistemas de control con muchas posibilidades de ciclos, temperaturas y dosificación de detergentes. La capacidad y variedad de piezas que puede limpiar una lavadora GMP es amplísima, desde recipientes de todo tipo, tamaño y forma hasta mangueras, piezas y utensilios.

Otra posible razón que retrae la inversión en lavadoras GMP es su coste. Son equipos auxiliares, no productivos, y cuando se planean inversiones, pasan a un segundo término y casi nunca llegan. A veces, si superan esta etapa, su nivel de precios se equipara erróneamente con los precios de otras lavadoras estándar de laboratorio y no llegan al presupuesto.

Para superar estas objeciones, deberíamos conocer bien las ventajas y beneficios que aportan las lavadoras GMP.

Conocer los beneficios y el retorno de la inversión

Dado que no es un equipo productivo, sino auxiliar, deberemos valorar los ahorros en costes directos que conllevaría su implementación. Una breve lista de ellos podría ser:

• Ahorro en horas de personal dedicado a limpiezas manuales. Liberación de tareas tediosas, repetitivas y de bajo valor añadido.
• Ahorro en formación y cualificación de personal. Eliminación del problema de rotación.
• Ahorro de la frecuencia de inspecciones por parte de personal supervisor.
• Ahorro en uso de consumibles: detergentes, útiles, vestuario y EPIs de operadores (alrededor de 1/3 o 1/4 de los costes en manual).
• Ahorros en consumos de energía y agua PW y WFI
• Aumento de productividad por reducción de tiempos muertos debidos a limpiezas manuales.

Las ventajas de la automatización

La inversión en lavadoras GMP brinda otras mejoras cualitativas, sobre todo en garantía de calidad e higiene laboral. Brevemente serían estas:

• Fiabilidad. En un proceso manual, previa capacitación, debemos confiar en la ejecución del operario, su disciplina y rigurosidad para llevar a cabo la tarea según el protocolo validado. Ello no siempre se pueden monitorizar adecuadamente. En cambio, los equipos automáticos funcionan con recetas. El conjunto de parámetros que conforman un ciclo son totalmente reproducibles y monitorizables, y por tanto, fácilmente validables.
• Flexibilidad. Al contrario de lo que la gente cree, las lavadoras GMP tienen una gran flexibilidad en cuanto a la limpieza de partes o piezas de diseño y material muy variado en un mismo ciclo. Desde contenedores o envases hasta mangueras, conexiones y piezas de muy diversa índole y desde aceros a plásticos, resinas, gomas y demás. La producción se puede organizar por lotes, de forma directa y ajustada al proceso.
• Eficiencia. Como mencionamos, la automatización también permite optimizar consumos, tanto por la cantidad de agua y detergente necesarios como por los tiempos de ciclo. A nivel cualitativo, permite asegurar el correcto secado de la carga, tema importante puesto que los restos de agua pueden favorecer crecimiento microbiano.
• Seguridad y ergonomía. Trabajar con lavadoras elimina tareas manuales, algunas de las cuales requieren cierto esfuerzo musculo-esquelético. Se minimiza también la exposición del operario a según que tipos de productos químicos o fuentes de contaminación. Las tareas de limpieza pueden conllevar riesgos por el uso de agua caliente, detergentes o incluso vapor.
• Cumplimiento. Las GMP preconizan que todo aquello que sea automatizable se debería automatizar. El motivo es muy sencillo, la capacidad de una máquina de reproducir siempre lo mismo y de igual forma es siempre superior a la de una persona.

Consideraciones para un proyecto

Para preparar el presupuesto de inversión, y con el fin de asegurar una correcta dotación, se deberían confeccionar unas URS en las que participen los diferentes interesados y sus puntos de vista: ingeniería, mantenimiento, producción y control de calidad. Incorporando todas estas perspectivas aseguramos que el proyecto se desarrollará adecuadamente, sin sorpresas de última hora.

En general, hay tres grandes temas que se deben quedar muy bien resueltos antes de iniciar y presupuestar un proyecto de instalación de una lavadora GMP:

• Identificar y agrupar las piezas a lavar. A diferencia de lo que comúnmente se cree, hay muy pocos productos que no se puedan lavar con una lavadora GMP. Desde partes críticas en contacto con producto como piezas de formato (punzones, matrices,…), contenedores (IBCs, bidones, recipientes de mezcla,…) hasta componentes de producción (válvulas, carcasas, mangueras, etc.) y accesorios (bandejas de liofilización, carruseles, etc.). El lavado de las piezas se establece por lotes o cargas con un ciclo específico. Para asegurar la correcta limpieza de todas y cada una de las piezas, se deben transmitir al proveedor. A partir de ellas se diseñan los carros de carga. Estos carros no son un simple bastidor de soporte, se diseñan a medida utilizando tecnología de escaneado 3D.Gracias al diseño a medida, la carga de las piezas es unívoca, fácil e intuitiva, asegurando la cobertura del lavado y la drenabilidad total.

  Carro 1: Bombas de dosificación, inyectores, tanque almacenamiento y otros

  Carro 2: Válvulas, conectores, mangueras, tanques intermedios y otros

  El bastidor es, en sí, un sistema de tuberías que mediante una serie de orificios y una conexión rápida, permite inyectar chorros de agua a presión hacia las superficies y caras internas, limpiando por efecto mecánico, químico y por temperatura.

• Grados y tipos de suciedad. Por lo general, el usuario dispone de un buen conocimiento de la suciedad que conlleva su producto puesto que ya se está limpiando de forma manual, pero debe transmitirla al proveedor. Los posibles contaminantes como residuos de principios activos o excipientes, restos de lubricantes o detergentes, carga microbiana, etc. pueden requerir soluciones específicas.
• Emplazamiento del equipo. Conviene asegurarse de que las dimensiones del equipo y la arquitectura de la sala son compatibles. Los equipos de lavado acostumbran a ser muy compactos y requieren un footprint (huella) bastante reducida con respecto a su capacidad de carga pero aún así tienen una envergadura notable y las salas no siempre están previstas para este tipo de equipos. Hay que considerar también los servicios necesarios para el funcionamiento del equipo, especialmente los críticos como el WFI, que pueden suponer un costo adicional importante.

Tabla comparativa limpieza manual vs automática